SGV Manual

Reviewer: Dr. med. Ursula Schafroth

Contexte: 

Le séquençage à haut débit (HTS) (= terme de la Liste des analyses, également «séquençage de nouvelle génération» ou « séquençage de panel/d’exome» dans la pratique clinique) est de plus en plus utilisé, également pendant la grossesse, après un résultat d’analyse par microarray normal, parce que le diagnostic d’une maladie génétique de fond

• a une plus grande valeur prédictive que l’échographie seule,
• oriente le suivi de la grossesse et les décisions de prise en charge périnatale,
• fournit des informations plus précises en vue de la décision éventuelle d’interrompre ou non la grossesse.

Une maladie monogénique est causée par un changement unique (mutation ou variant pathogène) de la séquence d’ADN d’un seul gène. Toutefois, plusieurs maladies monogéniques différentes peuvent produire un tableau clinique identique. Le séquençage à haut débit permet de séquencer plusieurs gènes à la fois, d’identifier ainsi le variant qui est la cause de l’anomalie et de poser le diagnostic.

L’augmentation de la clarté nucale et autres anomalies fœtales visibles à l’échographie prénatale signalent une augmentation du risque de maladie monogénique, notamment si aucune anomalie chromosomique n’a été identifiée comme cause.

Le taux de diagnostic de maladie monogénique par séquençage à haut débit est en moyenne d’environ 30 % dans l’état actuel des connaissances. Le séquençage à haut débit est un examen coûteux. Dans la pratique clinique, on ne peut généralement pas attendre l’acceptation de sa prise en charge alors qu’il faut, si possible, connaître le résultat de l’analyse avant la 24e semaine de grossesse. Dans le même temps, la qualité de l’échographie, l’indication clinique et le conseil génétique à la patiente doivent être garantis, afin que l’analyse ait une valeur d’information maximale et/ou afin d’éviter les examens inutiles ou leurs conséquences néfastes.

En vertu de l’art. 13d de l’OPAS, les méthodes de diagnostic invasives (amniocentèse, prélèvement des villosités choriales...) sont indiquées « pour les femmes enceintes chez lesquelles le résultat de l’échographie, l’anamnèse familiale ou toute autre raison laisse supposer un risque de 1:380 ou plus que le fœtus soit atteint d’une maladie due à des facteurs exclusivement génétiques...»

Ce risque existe, entre autres, quand l’échographie met en évidence des anomalies fœtales. Selon la LA, une analyse par microarray (6107.35) est prise en charge avec la limitation suivante : «Limitation... d. Clarté nucale augmentée (> 95ème percentile) ou autres anomalies fœtales à l’échographie, après exclusion des trisomies classiques sur du matériel fœtal...»

La classification des clartés nucales fœtales en mm dépend de l’âge de la grossesse (pouvoir prédictif normé au premier trimestre entre 11+0 et 13+6 SG, soit de la 12e à la 14e SG) et pour la même longueur crânio-caudale. L’augmentation, et ainsi la comparabilité, est indiquée par les valeurs de percentile (élévation >95e percentile), de la même manière que pour les dimensions corporelles des enfants en pédiatrie, et elle suffit à justifier une demande de prise en charge des coûts.

La prise en charge des coûts d’un séquençage à haut débit prénatal est pertinente dans les circonstances qui suivent et peut être attendue dans l’intérêt de la patiente, si les conditions sont réunies :

1. En présence d’une clarté nucale augmentée et/ou d’autres anomalies fœtales à l’échographie, et après exclusion d’anomalies chromosomiques par une analyse par microarray chromosomique (CMA) réalisée au moyen d’une ponction à visée diagnostique, les sociétés professionnelles internationales concernées (ACMG, ISPD, SMFM) considèrent que l’indication d’un séquençage à haut débit pour la recherche de maladies monogéniques est constituée.
2. Un risque accru lors du contrôle au premier trimestre (sauf en cas d’augmentation de la CN) ou du test prénatal non invasif ne constitue pas une indication primaire pour un séquençage à haut débit (mais bien pour une recherche d’anomalies chromosomiques).
3. Les revues et les méta-analyses montrent un taux de diagnostic supplémentaire de 30 % en moyenne en présence d’une clarté nucale augmentée et/ou d’autres anomalies fœtales à l’échographie. Exemples de taux de diagnostic spécifiques: CN augmentée 2-4%, CN augmentée + autre anomalie 26%, hydrops 25%, anomalies multiples/syndrome polymalformatif 31%, anomalies du squelette >50%, anomalies neuromusculaires/akinésie fœtale 37%, anomalies gastro-intestinales 4-8%, anomalies du SNC 17%, malformations cardiaques 11%, anomalies des reins et de l’appareil génito-urinaire 9 %, reins échogènes 72%, retard de croissance intra-utérin 4%, omphalocèle (y compris qualifiée de «petite») 2%. Dans le cas particulier des omphalocèles (mais aussi dans d’autres indications, p. ex. en cas de retard de croissance intra-utérin), des analyses génétiques supplémentaires peuvent être indiquées en même temps ou par la suite. Le séquençage à haut débit ne permet pas d’étudier les mécanismes génétiques tels que les facteurs épigénétiques/la méthylation dans le syndrome de Beckwith-Wiedemann (omphalocèle). Tous les taux de diagnostic indiqués, parallèlement à l’indication constituée d’anomalie à l’échographie, se situent nettement au-dessus du risque de 1:380 exigé par l’art. 13d de l’OPAS.
4. Les positions correspondantes de la LA pour l’analyse (séquençage à haut débit) peuvent être utilisées pour la facturation, qui porte généralement sur plus de 100 gènes.
5. Condition: échographie pratiquée par des médecins spécialistes en gynécologie obstétrique répondant aux critères de qualification en « examen approfondi par ultrasons lors de la grossesse dans un centre périnatal » de la SSUMGG (voir la liste sur le site Web de la SSUMGG, https://www.sgumgg.ch/site/images/Documents/Kurseleiter_Tutoren/Tutoren_Kursleiterliste_web_041121.pdf), plus établissement de l’indication des analyses, prescription et conseil génétique uniquement par des médecins détenant le titre fédéral de formation postgraduée en génétique médicale.

Références pertinentes:

International Society for Prenatal Diagnosis Updated Position Statement on the use of genome-wide sequencing for prenatal diagnosis. Van den Veyver IB, Chandler N, Wilkins-Haug LE, Wapner RJ, Chitty LS, ISPD Board of Directors. Prenat Diagn. 2022;42:796-803.

Diagnostic yield of exome sequencing for prenatal diagnosis of fetal structural anomalies: A systematic review and meta-analysis. Mellis R, Oprych K, Scotchman E, Hill M, Chitty LS.Prenat Diagn. 2022 Feb 15. doi: 10.1002/pd.6115. Online ahead of print.

Monaghan KG, Leach NT, Pekarek D, Prasad P, Rose NC; ACMG Professional Practice and Guidelines Committee. The use of fetal exome sequencing in prenatal diagnosis: a points to consider document of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2020 Apr;22(4):675-680. doi: 10.1038/s41436-019-0731-7. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31911674.

International Society for Prenatal Diagnosis; Society for Maternal and Fetal Medicine; Perinatal Quality Foundation. Joint Position Statement from the International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD), the Society for Maternal Fetal Medicine (SMFM), and the Perinatal Quality Foundation (PQF) on the use of genome-wide sequencing for fetal diagnosis. Prenat Diagn. 2018 Jan;38(1):6-9. doi: 10.1002/pd.5195. PMID: 29315690.

Reviewed SGV/SGMG AG 29.09.2022

Isabel Filges, 02.10.2022